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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注 ？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了 。
你或身边人正在用的某些药物 ，很有可能就来自他们的贡献 。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖
2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。
今年，他第二次获奖 的「点击化学」，同样与药物合成有关 。
1998年 ，已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成 的一个弊端 。
过去200年，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物 的工业化，让现代医学取得了巨大 的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升 。
虽然有的化学家 ，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能 。
有机催化 是一个复杂 的过程 ，涉及到诸多 的步骤 。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。
不仅成本高 ，这还是一个极其费时 的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。
点击化学的确定也并非一蹴而就 的 ，经过三年 的沉淀，到了2001年，获得诺奖 的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂的大分子 。
夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也 是来自大自然 的启发 。
大自然就像一个有着神奇能力 的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样 的复杂化合物。
大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类的 ，她总 是会用一些精巧的催化剂 ，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了 。
大自然 的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成 的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造 的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？
大自然有 的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的 ，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂 的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图 ，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。
他 的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」 的工作 ，建立在严格的实验标准上 ：
反应必须 是模块化，应用范围广泛
具有非常高 的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力 是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用 。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文 的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。
他就 是莫滕·梅尔达尔 。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大 的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物 。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑 。
三唑是各类药品 、染料 ，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发 ，生产三唑 的过程中，总是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程，在铜离子的控制下 ，竟然没有副产品产生。
2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。
虽然诺奖三人平分 ，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到 ，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便 是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应 。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间。
后来 ，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。
巧合是 ，这个最佳化学手柄 ，正是一种叠氮化物 ，点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构 。
虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应 。
她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度 的方式 。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学 的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱 ，更是运用到了肿瘤领域 。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护 。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般 的拼接，一个是可以直接在人体内的运用 。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响 。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
全球旅游业翘首期待“中国热潮”******
参考消息网1月11日报道多家外媒近来集中报道称 ，全球旅游业翘首期待“中国热潮”。据路透社1月9日报道 ，随着中国调整出入境政策 ，周一 ，北京 的出入境管理部门外面排起了长队，人们急于更新他们的护照 。
67岁的退休人员杨建国（音）排在上百人的队伍里 ，等着更新护照 。他计划前往美国，近三年来头一次去看望女儿 。
跟妻子一起排队 的杨先生说 ：“女儿去年结婚 ，但推迟了婚礼 ，因为我们没法去参加 。现在能去了，我们非常高兴。”
德国《经济周刊》网站1月9日的报道也认为，全球旅游业即将迎来中国热潮。
报道称，对爱旅游 的中国人来说，好日子终于又要开始了。随着中国全面开放，中国人已在制定2023年 的假期计划 。
“现在正 是好时候。”一位家住北京 的女士表示，她正计划全家尽快去泰国旅游 ：“女儿13岁了 ，疫情前我觉得她还太小 ，不能出远门。现在，她可以去看看世界了 。”
全球旅游业正希望重回旧时光 。2019年，中国出境游高达1.55亿人次，相关旅行支出约2550亿美元 。但在疫情期间，这方面的支出大幅减少 。
一家中国旅行社 的员工说 ：“现在飞外国 的航班还比较少，而且还要先申请签证 。”他认为，在即将到来的春节假期 ，将有数亿人先在国内旅游 。
而随着航班数量逐渐增加，从第二季度开始，中国旅客出境游 的数量很可能就会激增 。这位业内人士预计10月可能出现真正的热潮，因为中国将在那时欢度十一黄金周。
德国是很多中国旅行团 的必游之地。在汉堡和杜塞尔多夫，很多小商店曾额外雇用会说汉语 的员工，这项语言技能或许马上又要成为优势了。
法国《费加罗报》网站1月8日的报道也指出 ，法国正准备迎接回归的中国游客。
报道称 ，从周日开始 ，中国人又能去外国旅游了。对法国旅游业的大部分从业者来说，这是一种宽慰 ，他们对消费高于平均水平 的客户的回归寄予厚望。酒店、餐馆、翻译 、导游、司机 、旅行社等都在翘首以盼。
本世纪初，法国为接待中国游客建立了一套完整的生态系统 。奢侈品牌雇用了精通普通话的销售人员，百货公司甚至开了为中国旅游团服务的店铺 。但在过去近三年间，它们失去了中国游客。
“显然 ，我们在等他们，”法兰西大岛酒店行业协会主席弗兰克·德尔沃说 ，“中国客户及其带来 的经济效益仍然宝贵。”
为了迎接这些受欢迎 的游客 ，专业人士已进入“备战”状态。
德国媒体、越南媒体介绍了东南亚旅游业 的情况 。据报道 ，周一，泰国迎来中国放开后的首批赴泰游客。带着鲜花和礼物 ，泰国副总理率领几位部长亲自前往接机 。此举反映了中国游客对于泰国这个旅游大国的重要意义 。
周一的这个航班来自厦门 。在机场大厅里，中国游客收到了花环和礼品袋 ，欢迎横幅上写着“中泰一家亲”以及“神奇泰国永远欢迎中国家人们” 。
一名中国游客对美联社表示 ，自己“感觉很好 ，感受到泰国人民的好客之情” 。
泰国副总理兼卫生部长阿努廷在机场对媒体称 ，对泰国旅游业来说，中国及其他国家的游客人数持续增长是一个好兆头 ，这有助于增加收入 、推动增长、扩大就业，并将带来其他机会 。
而越南国家旅游局1月9日在东北部边境的广宁省芒街市召开会议 ，讨论吸引中国游客到越南旅游 的措施。
中国恢复国际旅游活动已经对全球旅游业产生积极影响，全世界几乎所有国家都拟定了从这个重要市场吸引游客 的政策 。
越南旅游协会主席武世平（音）强调 ，越南需要思考吸引中国游客的紧急方案，并发布管理相关活动 的规定 ，以便给游客留下最好的印象并确保可持续发展。
越南旅行联支会主席高智勇（音）认为，有必要迅速恢复岘港 、庆和、富国岛等旅游业发达地区 的包机网络 ，并在可以直飞越南的国家加强推广活动；服务提供商需要准备足够 的人力资源和基础设施 ；此外，在微博、抖音 、微信等中国社交平台上的交流活动也应该加强 。
1月9日 ，泰国官员在位于泰国首都的素万那普机场欢迎搭乘厦门航空MF833的中国旅客。该航班 是中国出入境政策调整后首个中国赴泰国航班 。泰国副总理兼卫生部长阿努廷到现场迎接 。（新华社发）
（文图：赵筱尘 巫邓炎）
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